Депакин хроно сроки приёма — Депакин: побочные действия, инструкция по применению, отзывы

Депакин хроно сроки приёма

«Депакин»: побочные действия, инструкция по применению, отзывы

Даже небольшие сбои в деятельности головного мозга рано или поздно превращаются в серьезные заболевания. Одним из самых неприятных и опасных является эпилепсия. Еще недавно практически не существовало препаратов, способных контролировать и гасить эти болезненные состояния. Подобные медикаменты создали только в середине прошлого века, например «Депакин». Что это за препарат? Он является сильным лекарственным средством, поэтому применять его по собственному усмотрению нельзя. При неправильном приеме могут иметь место побочные действия «Депакина».

Опишем это средство более подробно. «Депакин» является противоэпилептическим и противосудорожным лекарственным препаратом. Он проявляет активность при всех типах эпилепсии. Медикамент также снижает чувство паники и страха, улучшает настроение пациентов, тем самым проявляя свои транквилизирующие свойства. «Депакин» применяется при лечении эпилепсии, проявляющейся в виде припадков, судорожных синдромов, расстройств поведения, биполярных аффективных расстройствах, при появлении судорог и тиков у детей. Побочные действия «Депакина», которые отмечены в его инструкции, могут проявляться со стороны разных систем организма. Поэтому прием препарата нужно обязательно согласовывать с врачом.

Состав и формы выпуска

«Депакин» производится в следующих формах:

• Сироп для употребления внутрь во флаконах по 150 мл. Упаковка препарата в комплекте содержит дозирующую двухстороннюю ложку. Сироп перед приемом смешивают с любой жидкостью.
• Таблетки «Депакин Энтерик», покрытые оболочкой, по 100 штук в упаковке. В одной таблетке содержится 300 мг активного компонента.
• Таблетки «Депакин Хроно» по 30 или 100 штук в упаковке. В одной штуке содержится активного вещества 300 мг или 500. «Депакин Хроно» на латыни — DEPAKINE CHRONO.
• Гранулы «Депакин Хроносфера». Они выпускаются в пакетиках по тридцать или пятьдесят штук в упаковке. Один пакетик «Депакина Хроносфера» может содержать 100, 250, 500, 750 или 1000 мг действующего компонента. Максимальная концентрация активного вещества определяется в крови через семь часов после употребления лекарственного средства. Распределение медикамента в тканях происходит равномерно в течение суток. Пить это лекарство детям советуют во время еды, высыпая гранулы в питье (например, в ягодный или фруктовый сок). Перемешивать «Депакин Хроносфера» с горячей едой или жидкостью не рекомендуется. Если средство дают младенцу, его нельзя высыпать в детскую бутылочку. Смешав гранулы «Депакин Хроносфера» с водой комнатной температуры, приготовленный раствор нужно сразу же употребить. Разжевывать гранулы не рекомендуют. Нельзя хранить приготовленный раствор длительное время (больше получаса). Если лечебное содержимое налили в стакан, то перед употреблением средство нужно хорошо размешать, поскольку гранулы медикамента часто оседают на дно сосуда. Побочное действие «Депакина Хроносфера» будет описано ниже.
• Порошок для инъекций. На один флакон 400 мг вальпроата натрия и 1 ампула воды для инъекций.

Состав лекарства «Депакин Хроно» (код АТХ N03AG01)

Этот препарат выпускается в виде продолговатых таблеток белого цвета с риской с двух сторон. Запаха и неприятного вкуса они не имеют, но разжевывать их все равно не нужно. В одной дозе «Депакина Хроно» 500 (код АТХ N03AG01) содержится активный компонент в виде вальпроата натрия 333 мг и вальпроевой кислоты 145 мг. В одной дозе «Депакина Хроно» 300 содержится активный компонент в виде вальпроата натрия 199,8 мг и вальпроевой кислоты 87,0 мг. Побочные действия «Депакина Хроно» 300 и других медикаментов будут подробно описаны ниже.

Дозировка и способ применения «Депакина Хроно»

Всасывание таблеток «Депакин Хроно» начинается сразу после попадания их в желудок. Они обладают пролонгированным действием. Это приводит к отсутствию пиков активного компонента в плазме крови и способствует поддержанию требуемых концентраций действующего вещества в течение длительного периода. Согласно инструкции по применению «Депакина Хроно», его стоит принимать следующим образом:

• Таблетки употребляются внутрь два или три раза в сутки. Лекарство можно запивать небольшим объемом жидкости. Таблетки следует пить, не разжевывая.
• Препарат выписывают взрослым и маленьким детям с массой более семнадцати килограммов.
• Суточная норма препарата определяется, исходя из возраста, веса пациента. Детям до 6 лет препарат в таблетках принимать не рекомендуется. Назначая дозу, требуется учитывать спектр персональной чувствительности к вальпроату. Выявлена корреляция между дозой в сутки, концентрацией медикамента в крови и лечебным эффектом. Определение уровня активного вещества «Депакина» в плазме крови может быть дополнением к наблюдению за пациентом в случаях, если эпилепсия не контролируется или имеется подозрение на побочные действия «Депакина». Диапазон эффективности медикамента составляет, как правило, от 40 до 100 мг/л.
• Первоначальная доза медикамента должна быть от 5 до 15 мг/кг в сутки, поэтапно эта доза увеличивается на 5 мг/кг в течение семи дней, до уровня подходящего количества.
• Для детей от 6 до 14 лет доза препарата в сутки максимально составляет 30 мг/кг. Этот расчет верен при массе тела до 30-40 кг.
• Для подростков от 14 лет дозировка составляет 25 мг/кг (при весе пациента от 40 до 60 кг).
• Для взрослых и подростков с массой тела выше 60 кг дозировка составляет 20 мг/кг.
• Если частота припадков не контролируется при таких дозировках, их можно увеличить при строгом наблюдении за состоянием пациента. Однако следует учитывать, что действие препарата может быть заметным через 4-6 недель после начала приема. Поэтому ранее этого времени увеличивать дозу не рекомендуется.
• У больных преклонного возраста дозировку требуется устанавливать в соответствии с состоянием здоровья пациентов, страдающих заболеваниями.

«Депакин Хроно» обладает формой постепенного, равномерного высвобождения активного компонента, что приводит к сокращению его концентрации в плазме крови и контролирует ее в течение дня примерно на одном уровне.

Показания к приему «Депакин Хроно»

Медикамент назначают взрослым и детям в качестве терапии для лечения:

• Эпилептических припадков.
• Формы эпилепсии детского возраста.
• Частичных эпилептических приступов.
• Биполярных аффективных расстройств и их профилактики.

«Депакин Хроно» относится к нейролептикам или антипсихотикам. Это лекарственные средства с очень широким спектром профилактической активности. Их главное действие заключается в способности подавлять психоз и искоренять или значительно сокращать такие его проявления, как возбуждение, бред, тревога и страх. Особо стоит отметить, что нейролептики (антипсихотики) обладают рядом эффектов:

• Активизирующий.
• Снотворный.
• Антидепрессивный.
• Корректирующий поведение.

Нейролептики с успехом применяются и при терапии невротических расстройств:

• Навязчивых ощущений.
• Перемен настроения.
• Увеличенной и долго сохраняющейся паники.
• Отсутствия сна.
• Изменений без повода поведения.
• Состояний с низкой активностью.
• Апатии.
• Расстройств пищеварения на фоне невроза.

Показания при лечении малышей

Побочные действия «Депакина Хроно» у детей случаются довольно часто. Важным аспектом в терапии является невозможность отличить обширные приступы от локальных. Синдром эпилепсии у маленьких детей может проходить очень по-разному. Крайне важно, чтобы лекарственный препарат, используемый против эпилепсии, был обширного спектра действия. В нашей стране использовались долгое время исключительно препараты группы бензодиазепинов («Гидазепам», «Диазепам», «Клоназепам» и другие), которые далеко не во всех случаях показывали свою эффективность.

Отзывы о «Депакине» неоднозначные. Родители маленьких пациентов сообщают о его положительных и отрицательных действиях. Очень много побочных эффектов отмечают мамы и папы малышей, которым назначено к приему данное средство. По отзывам родителей можно сделать вывод о том, что если вашему ребенку не подтвердили диагноз эпилепсия, то лучше воздержаться от приема «Депакина».

Побочные реакции

Их у данного препарата, к сожалению, очень много. Поэтому лечение им должно осуществляться под контролем врача. Рассмотрим, какие могут возникать при приеме «Депакина» побочные эффекты» со стороны разных систем организма:

• Тремор.
• Ступор.
• Сонливость.
• Судороги.
• Головные боли.
• Головокружение (возникает при внутривенном введении препарата).
• Провалы в памяти.
• Летаргия.
• Энцефалопатия.
• Иногда коматозное состояние.
• Атаксия.
• Обратимая деменция.

При подобных симптомах следует пересмотреть дозировку.

• Анемия.
• Лейкопения.
• Тромбоцитопения.
• Нейтропения.
• Макроцитоз.
• Агранулоцитоз.
• Гипоплазия (или аплазия) эритроцитов.
• Микроцитарная анемия.

В таких случаях препарат отменяют.

• Кровотечения.
• Спонтанные акхимозы.
• Увеличение МНО.
• Увеличение тромбированного времени.
• Кровоизлияния.

В этих ситуациях для снятия побочных действий «Депакина» препарат отменяют, а пациенту проводят обследование.

• Спутанность сознания.
• Нарушение внимания.
• Агрессивность.
• Депрессивное состояние.
• Снижение способностей к обучению.
• Психомоторная гиперактивность.

Требуется наблюдение за состоянием больного и пересмотр дозировки. По отзывам о «Депакине», побочные действия у детей очень часто сопровождаются нарушением психики, а также сбоями в работе органов ЖКТ.

• Тошнота (очень часто).
• Гиперплазия десен.
• Диарея (часто).
• Абдоминальные боли (часто).

Отмена препарата в данном случае не требуется.

• Панкреатит (бывают летальные исходы).
• Спазмы в желудке.
• Анорексия.

Рекомендуется пить препарат во время трапезы, чтобы снизить эти симптомы.

• Энурез.
• Синдром Фанкони.
• Тубулоинтерстициальный нефрит.

• Крапивница.
• Ангионевротический отек.
• Синдром лекарственной сыпи.

• Зуд (очень часто).
• Алопеция.
• Сыпь.
• Многоформная эритема.
• Синдром Стивенса-Джонсона.
• Нарушения со стороны ногтей, волос.

• Остеопения.
• Остеопороз.
• Переломы (из-за снижения минеральной плотности тканей).
• Системная красная волчанка.
• Рабдомиолиз.

• Гиперандрогения.
• Акне.
• Синдром неадекватной секреции АДГ.
• Гипотиреоз.
• Алопеция (мужской тип).

• Ухудшение слуха и зрения.
• Сбои в работе печени.
• Гипотермия.
• Возникновение опухолей (кисты, полипы).
• Галакторея.
• Увеличение молочных желез.
• Поликистоз яичников.
• Бесплодие (у мужчин).
• Нарушение обмена веществ.
• Повышенный аппетит.
• Увеличение массы тела.

Противопоказания

Для исключения побочных действия «Депакина» необходимо ознакомиться с рядом противопоказаний к приему этого медикамента:

• Увеличенная чувствительность к составляющим препарата, таким как вальпроат, дивальпроат или к любому другому из компонентов, входящих в состав действующего медикамента.
• Гепатит острый или хронический.
• Другие заболевания печени у пациента или у его родственников.
• Случаи летального исхода в семье из-за заболеваний печени, возникших в период применения вальпроевой кислоты.
• Печеночная перфория.
• При наличии дисфункций печени пациента. По отзывам, побочные действия «Депакин» на фоне патологий печени у детей вызывает чаще, чем у взрослых. Группу высокого риска составляют дети до трех лет. В возрасте старше трех возникновение таких осложнений несколько сокращается и поэтапно снижается с взрослением детей. Нарушение функции печени часто наблюдается в течение первого полугода лечения, обычно между второй и двенадцатой неделями, и чаще всего при совмещении противоэпилептических препаратов. В течение первого полугода терапии требуется регулярно проверять работу печени. В случае обнаружения очень низкого уровня протромбина, фибриногена и других негативных факторов, увеличения количества билирубина и печеночных трансаминаз терапия медикаментом должна быть прекращена.
• Воспаление поджелудочной. Иногда отмечались сложные случаи панкреатита, к сожалению, иногда регистрируются смертельные случаи при применении препаратов с вальпроевой кислотой. Эти факты наблюдались у пациентов разных возрастов и длительности лечения, хотя стоит особо отметить, что вероятность развития воспаления поджелудочной железы уменьшается с увеличением возраста пациентов. Недостаточность работы печени при воспалительном процессе повышает риск смерти пациента. Следует отметить, что при лечении «Депакином» может наблюдаться небольшое повышение уровня трансаминаз. Тогда пациентам настоятельно советуют провести расширенное обследование организма в лабораторных условиях, чтобы пересмотреть дозировку лекарственного препарата, если это требуется по данным анализов. Далее требуется повторить лабораторные исследования, в зависимости от изменения симптоматических показателей. Для детей младше трех лет рекомендуется использование вальпроата в монолечении, но до начала терапии следует оценить реальную пользу от его приема по отношению к вероятности развития заболеваний печени или поджелудочной железы. Перед началом терапии следует провести анализ крови. При остром болевом синдроме в животе и таких симптомах, как тошнота, обильная рвота, необходимо отменить прием лекарственного препарата и перейти на альтернативные методы лечения.

• У сложных пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется принимать во внимание увеличенную концентрацию вальпроевой кислоты в свободной форме в сыворотке и подбирать соответствующую минимальную дозу медикамента.
• Заболевания, связанные с нарушением пигментного обмена (порфирия).
• Одновременный прием с препаратами, используемыми для профилактики или лечения малярии и содержащими мефлохин.
• Одномоментный прием со зверобоем продырявленным.
• Данный препарат не рекомендуется применять в сочетании с другими лекарственными средствами для контроля эпилепсии, содержащими ламотриджин.
• Системная красная волчанка.
• Сахарный диабет в анамнезе.
• При лечении карбапинемами (при митохондриальных недугах).
• Детский возраст до шести лет является противопоказанием для приема препарата в таблетированной форме, так как существует вероятность попадания в пути дыхания при приеме лекарственного медикамента.

Вынашивание ребенка и естественное вскармливание

У женщин «Депакин» побочные эффекты может вызвать в период вынашивания ребенка. Однако появление в это время эпилептических припадков может с большой вероятностью привести к смертельному исходу будущей матери и плода. Поэтому, назначая лечение, врач должен сопоставлять возможные риски.

Активное вещество вальпроат, по имеющимся данным, на развитие плода может оказать такое влияние:

• Достаточно часто, от одного до двух процентов случаев, нарушает развитие невральной трубки.
• Неправильное развитие лица и пороки развития рук и ног (укорочение конечностей).
• Развитие пороков сердца и сосудистой системы.

Во избежание вызванных «Депакином» побочных эффектов у женщин препарат при вынашивании ребенка может выписываться врачом только в случаях, когда необходимость для будущей мамы превышает риск для ребенка. Если женщина только планирует зачатие ребенка, то ей требуется пересмотреть показания для лечения форм эпилепсии. В период беременности не стоит прерывать лечение эпилепсии вальпроатом, если оно эффективно. В подобных случаях медиками рекомендуется сократить до минимума эффективную дозу в день, которую требуется разделить на несколько приемов. В дополнение к существующей терапии может быть прописана фолиевая кислота, так как она позволяют сократить в несколько раз вероятность развития пороков нервной трубки.

Прием «Депакина» побочные действия для новорожденного может иметь в виде геморрагического синдрома. К сожалению, также были зафиксированы случаи распространения афибриногенемии с летальным исходом. Также у детей, подвергавшихся во внутриутробном периоде воздействию вальпроевой кислоты,отмечаются такие последствия:

• Пониженное внимание.
• Аутизм.
• Отставание в развитии.
• Проблемы с запоминанием и обучаемостью.

Все эти риски ниже, если женщине проводят монотерапию вальпроевой кислотой.

Проникновение вальпроата в грудное молоко достаточно низкое, с концентрацией между одним и десятью процентами от сывороточного уровня лекарственного препарата. Будущие матери могут планировать естественное вскармливание в ходе монотерапии «Депакином», но при этом нельзя исключать появление побочных реакций, особенно гематологических нарушений. Чаще врачи советуют заменить этот препарат более безопасным аналогом либо перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Возможна ли тошнота у женщин как побочный эффект «Депакина»? Ответ положительный. Тошнота является наиболее частой нежелательной реакцией организма на вольпроевую кислоту. Такой признак наблюдается и у малышей. У беременных тошнота может усиливаться при наличии токсикоза. Нередко она провоцирует обильную рвоту, потерю аппетита, общее ухудшение состояния.

Некоторые особенности приема средства «Депакин Хроно»

В случаях, когда пациент переходит с таблеток непролонгрованного действия вальпроата, на прием «Депакина Хроно», требуется сохранение прежней дозировки в сутки. При замене других препаратов противоэпилептического действия на «Депакин Хроно» следует контролировать переход, делать это постепенно, достигая необходимой дозы активного компонента в течение двух недель. При этом необходимо ориентироваться на состояние человека, отменять прежний препарат не сразу, а постепенно уменьшая его дозу. После окончательной отмены прежнего препарата в течение 6 недель требуется мониторить количество вальпроевой кислоты в крови пациента. При необходимости дозы ее приема снижаются.

Для людей, не принимающих иные медикаменты, дозы следует повышать через два или три дня, чтобы достичь необходимой концентрации препарата примерно в течение семи дней. При необходимости комбинации с другими средствами их следует вводить поэтапно, согласно рекомендациям лечащего врача о препарате «Депакине».

Передозировка

Проявления передозировки «Депакином»:

• Состояние комы (гипотония мышц, ацидоз, нарушение дыхания, критическое снижение АД).
• Гипертензия внутричерепная (с отеком головного мозга).
• Гипернатриемия.

Скорая помощь при передозировке в стационарных условиях должна быть следующей:

• Если «Депакин» попал внутрь, то необходимо произвести промывание желудка, которое эффективно в течение двенадцати часов после употребления препарата.
• Для сокращения адсорбции вальпроевой кислоты советуется прием адсорбента. Например, активированного угля.
• Требуется наблюдение лечащего врача за состоянием сердца, сосудистой и дыхательной систем, печени и поджелудочной железы пациента.
• Требуется поддержание эффективного мочеиспускания.
• В период восстановления после передозировки для регенерации клеток печени необходим прием специальных препаратов растительного происхождения.
• Показана диета с низким содержанием жиров и холестерина.
• Диализ требуется в очень тяжелых случаях передозировки.

Для профилактики отравлений необходимо:

• Принимать лекарственное средство согласно предписаниям лечащего врача, поэтапно, строго следуя схеме.
• Убрать прием медикаментов, содержащих вальпроевую кислоту, во избежание передозировки.
• В связи с вероятностью развития панкреатита использовать лекарство у детей младше трех лет, только оценив оправданность последствий.
• Хранить лекарство в месте, куда нет возможности добраться детям.
• При побочных действиях «Депакиа» требуется пройти обследование в медицинском учреждении.

Смертельные случаи при передозировке «Депакина» наблюдаются, но не очень часто. В основном они происходят, если пациенту вовремя не провести реанимирующие мероприятия.

Взаимодействие с иными лекарственными средствами

«Депакин Хроно» не следует использовать в случаях параллельного приема таких препаратов:

• Одновременный прием с препаратами, содержащими мефлохин. Соединение таких медикаментов имеет риск эпилептических припадков у пациентов с эпилепсией из-за усиления метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантного действия мефлохина.
• Побочные действия «Депакина Хроно» 300 или 500 будут иметь место при одномоментном приеме зверобоя. Это происходит из-за сокращения присутствия вальпроевой кислоты в плазме крови.
• Побочные действия «Депакина Хроно» 500 или 300 будут иметь место при сочетании этого препарата с другими средствами для контроля эпилепсии, содержащими ламотриджин. При таком сочетании медикаментов возможны тяжелые кожные реакции (эпидермальный некролиз). Стоит помнить, что возможно увеличение концентрации ламотриджина в плазме из-за снижения метаболизма в печени вследствие приема вальпроата натрия. Если комбинация таких препаратов необходима, то требуется проводить тщательный терапевтический и лабораторный контроль.
• Параллельный прием «Депакина» и препаратов, содержащих карбамазепин, может привести к снижению вальпроевой кислоты в плазме крови пациента. Это будет связано с увеличением печеночного метаболизма кислоты под действием карбамазепина. В таких случаях пациентам рекомендуется наблюдение в стационарных условиях и пересмотр дозировок препаратов, особенно в начале проведения терапии.
• Побочное действие «Депакина Хроносфера» в соединении с медикаментами, содержащими карбапенемы и монобактамы, может проявляться в виде судорог из-за сокращения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке. В таких случаях пациентам рекомендуется наблюдение у лечащего врача, контроль концентрации препаратов в плазме крови и при необходимости пересмотр дозировки вальпроевой кислоты в процессе терапии антибактериальным медикаментом.
• При приеме с «Депакином» медикаментов, содержащих фелбамат, также возможны побочные эффекты.
• Очень часть у маленьких детей наблюдаются признаки передозировки фенобарбиталом или примидоном из-за приема медикаментов, их содержащих, одновременно с «Депакином». При этом детям в течение пятнадцати дней требуется постепенное сокращение дозы фенобарбитала или примидона.
• Не рекомендуется принимать «Депакин» одновременно с препаратами, содержащими фенитоин, из-за усиления печеночного метаболизма.
• Большая вероятность развития гипераммониемии или энцефалопатии приписывается вальпроевой кислоте при сочетании с топираматом. Строжайший клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения показан и в случае появления симптомов аммониемии.
• «Депакин» повышает токсичность медикаментов с зидовудином.

Взаимодействие с алкоголем

Употребление спиртных напитков совместно с препаратом крайне опасно для здоровья человека. Этанол, содержащийся в алкогольных напитках, при взаимодействии с вальпроевой кислотой усиливает ее гепатотоксический эффект. Прием алкоголя на фоне лечения «Депакином» очень тяжело отражается на работе печени.

Особые условия

В период терапии «Депакином» необходимо быть очень осторожным при нахождении за рулем транспортного средства и занятии опасными видами работы, требующими большой концентрации внимания и быстроты реакций человека.

Аналоги

«Депакин» имеет ряд аналогов:

• «Конвулекс». Медикамент выпускается в разных фомах (капсулах, растворе, таблетках).
• «Вальпарин ХР». Препарат разрешен для детей с весом более двадцати килограммов.
• «Энкорат». Растворяющиеся в кишечнике таблетки применяются для детей старше трех лет.
• «Конвульсофин». Таблетки выписываются детям с шести лет.

Условия продажи и хранения

Приобретение «Депакина» в аптеке обязательно требует наличия разрешения (рецепта) от лечащего медицинского сотрудника. Средняя цена упаковки «Депакина Хроно» 300 из 100 таблеток составляет 1148 рублей. Упаковка «Депакина Хроно» 500 из 30 таблеток (такая расфасовка имеется в продаже на сегодняшний день) стоит 530 рублей.

Для хранения лекарства нужно найти труднодоступное место, в котором температура воздуха не будет выше +25 градусов. Срок хранения данного медикамента составляет два года.

Итоги

Мы рассмотрели правила приема «Депакина Хроно» 300 и инструкцию по применению «Депакина Хроно» 500. Отзывы о препарате очень неоднозначны. Пациенты отмечают, что он может повышать настроение, устранять чувство беспокойства и страха, однако вызывает заторможенность реакций и двигательных функций, ухудшение памяти, снижение сообразительности. У некоторых препарат вызывал беспричинные истерики, плаксивость, раздражительность, агрессию, что отрицательно сказывалось на работе и отношениях с окружающими.

Отзывы о побочных эффектах «Депакина» у детей также встречаются часто. Родители отмечают, что препарат вызывает тошноту и рвоту у малышей, замедленные реакции. Также пациенты отмечают выпадение волос при приеме «Депакина», сбой менструального цикла, ухудшение состояния кожи лица.

Однако есть пациенты, которые довольны лечением данным препаратом. Побочных действий «Депакина Хроно» можно избежать при соблюдении рекомендаций лечащего врача и постоянном контроле состояния внутренних органов. Действующий компонент в лекарственном препарате — вальпроат натрия.

Итак, что это за препарат — «Депакин»? Что о нем говорят пациенты и врачи? О медикаменте отзываются, как о весьма эффективном лекарственном средстве против эпилепсии. Медикамент ценят за пролонгированное действие и более поступательное накопление активного вещества в тканях мозга человека. Главным минусом лекарства считают регулярное возникновение побочных эффектов.

Депакин Хроно — инструкция по применению

Инструкция
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер и дата:

Торговое название препарата: Депакин® Хроно.

Международное непатентованное название: вальпроевая кислота.

Лекарственная форма: таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой.

Состав

В 1 таблетке Депакин®Хроно 300мг содержится:
Вальпроат натрия — 199,8 мг и вальпроевая кислота — 87,0 мг (что соответствует 300 мг вальпроата натрия на 1 таблетку).
Вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа.с (гипромеллоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), сахаринат натрия, кремния диоксид коллоидный гидратированный.
Оболочка таблетки: метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа.с (гипромеллоза), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30% дисперсия полиакрилата при выражении в сухом экстракте.

В 1 таблетке Депакин®Хроно 500мг содержится:
Вальпроат натрия — 333 мг и вальпроевая кислота — 145 мг (что соответствует 500 мг вальпроата натрия на 1 таблетку).
Вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа.с (гипромеллоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), сахаринат натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, кремния диоксид коллоидный гидратированный.
Оболочка таблетки: метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа.с (гипромеллоза), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30% дисперсия полиакрилата при выражении в сухом экстракте.

Описание

Продолговатые таблетки, покрытые оболочкой, практически белого цвета, с риской с обеих сторон, без запаха или со слабым запахом.

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептическое средство.

Код АТХ: N03AG01

Фармакодинамические свойства

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Он проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм его действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-эргическую систему: повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-эргическую передачу.
Терапевтическая эффективность начинается с минимальной концентрации 40-50 мг/л и может достигать 100 мг/л. При концентрации свыше 200 мг/л необходимо снижение дозы.

Фармакокинетика

• Биодоступность вальпроата в крови при пероральном применении близка к 100%.
• Объём распределения преимущественно ограничен кровью и быстроменяющейся внеклеточной жидкостью. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в мозг.
• Период полувыведения составляет 15-17 часов.
• Для терапевтического эффекта необходима минимальная концентрация в сыворотке 40-50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40-100 мг/л. При уровнях свыше 200 мг/л требуется снижение дозы.
• Устойчивая концентрация в плазме достигается к 3-4 дню,
• Связь с белками высокая, дозо-зависимая и насыщаемая.
• Вальпроат преимущественно выводится с мочой в виде глюкоронида и путем бета-окисления.

Вальпроат не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат не влияет на степень как собственной биотрансформации, так и других веществ, таких как эстропрогестагены и антагонисты витамина К. По сравнению с формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, форма замедленного высвобождения в эквивалентных дозах характеризуется следующим:

• отсутствием времени задержки всасывания после приема;
• продленной абсорбцией;
• идентичной биодоступностью;
• меньшим значением Смакс, (снижение Смакс примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема;
• более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.

Показания к применению

У взрослых: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• Для лечения генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;
• Для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее);
• Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств

У детей: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• Для лечения генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;
• Для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

• Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата;
• Острый гепатит;
• Хронический гепатит;
• Случаи тяжёлого гепатита у пациента или в его семейном анамнезе, особенно вызванные лекарственными препаратами;
• Порфирия;
• Комбинация с мефлохином;
• Комбинация со зверобоем;
• Данный препарат не рекомендуется применять в комбинации с ламотриджином.
• Детский возраст до 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Беременность и грудное вскармливание

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии может нести риск смертельного исхода как для матери, так и для плода.
Риск, связанный с вальпроатом. У животных: экспериментальные исследования на мышах, крысах и кроликах показали тератогенное действие.
У людей: по имеющимся данным вальпроат преимущественно вызывает нарушение развития невральной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%).
Описано несколько случаев лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (в особенности, укорочение конечностей), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы.
Риск пороков развития выше при комбинированной противоэпилептической терапии, чем при монотерапии вальпроатом натрия. Однако, довольно сложно установить причинно-следственную связь между пороками развития плода и другими факторами (генетическими, социальными, факторами внешней среды и т.д.) В связи с вышеизложенным: Применение препарата при беременности может назначаться врачом только тогда, когда ожидаемая польза для беременной женщины превышает возможный риск для плода.
Если женщина планирует беременность, следует пересмотреть показания для противоэпилептического лечения.
В период беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия; минимальную эффективную дневную дозу которой следует разделить на несколько приемов в день.
В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как они позволяют минимизировать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако, независимо от того, получает ли больная фолиаты или нет, в любом случае следует проводить специальный антенатальный контроль невральной трубки или других пороков развития. Новорожденные Вальпроат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных. В случае вальпроата этот синдром, по-видимому, связан с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии со смертельным исходом. Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови.
У новорожденного обязательно проводят определение числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и факторов свертывания крови. Кормление грудью Экскреция вальпроата в молоко низкая, с концентрацией между 1% и 10% от сывороточного уровня препарата.
По данным литературы и небольшом клиническом опыте матери могут планировать грудное вскармливание в ходе лечения данным препаратом в форме монотерапии, с учетом профиля его безопасности (в особенности, гематологических расстройств).

Способ применения и дозы

Депакин® Хроно представляет собой форму замедленного высвобождения действующего вещества группы препаратов Депакин®, которая приводит к снижению максимальных концентраций действующего вещества в плазме и обеспечивает более равномерные концентрации в течение суток.
Данный препарат предназначен только для взрослых и детей весом более 17 кг! Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей возрастом моложе 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании)!
Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до достижения оптимальной дозы.
Средняя суточная доза составляет 20 — 30 мг/кг. Однако, если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить, при тщательном контроле за состоянием больного.
Для детей обычная доза составляет 30 мг/кг в сутки.
Для взрослых обычная доза составляет 20-30 мг/кг в сутки.
У пожилых больных дозу следует устанавливать в соответствии с их клиническим состоянием.
Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного; однако, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектом: дозу следует устанавливать на основе клинического ответа. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на побочные эффекты. Диапазон терапевтической эффективности обычно составляет 40-100 мг/л (300 — 700 мкмоль/л).
Депакин® Хроно предназначен для приема внутрь. Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема, предпочтительно во время еды.
Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Начало лечения.
При переходе с таблеток немедленного высвобождения вальпроата, которые обеспечивали необходимый контроль над заболеванием, на форму замедленного высвобождения (Депакин® Хроно), следует сохранять суточную дозу.
Замену других противоэпилептических препаратов на Депакин® Хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния больного, уменьшается доза предыдущего препарата.
Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня, с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.
При необходимости комбинации с другими противоэпилептическими средствами, их следует вводить постепенно (см. «Взаимодействие с другими лекарственными веществами и другие формы взаимодействия»).

Со стороны центральной нервной системы: Атаксия (от > 0,1 до Со стороны пищеварительной системы: У некоторых пациентов в начале лечения часто развиваются гастроинтестинальные нарушения (тошнота, рвота, гастралгия, диарея), но они обычно проходят без отмены терапии препаратом в течение нескольких дней.
Случаи панкреатита, иногда с летальным исходом (Нарушение функции печени (от > 0,01 до Со стороны органов кроветворения: Часто возникающая дозозависимая тромбоцитопения.
Угнетение костномозгового кроветворения (от > 0,01 до Со стороны мочевыводящей системы: Энурез (Аллергические реакции: Кожная сыпь, крапивница, васкулит. В отдельных случаях (Лабораторные показатели: Часто встречается изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, особенно при политерапии. Отмены препарата в данном случае не требуется.
Однако, описана также гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами.
Данное состояние требует дальнейших обследований.
Возможно увеличение уровня печеночных трансаминаз.
Описаны отдельные случаи понижения уровня фибриногена или увеличения времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических проявлений и особенно при высоких дозах (вальпроат натрия обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов).
Гипонатриемия (Прочие: Тератогенный риск (см. «Беременность и грудное вскармливание»).
Выпадение волос, редкие сообщения о потере слуха (от > 0,01 до

Передозировка

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом. Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.
Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Обычно прогноз при передозировке благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Противопоказанные комбинации:
Мефлохин Риск эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с усиленным метаболизмом вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.
Зверобой Опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Не рекомендуемые комбинации:
Ламотриджин Повышенный риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, повышение концентрации ламотриджина в плазме (его метаболизм в печени замедляется вальпроатом натрия). Если комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль. Комбинации, требующие особых предосторожностей:
Карбамазепин Увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с увеличением печеночного метаболизма последней под действием карбамазепина.
Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и пересмотр их дозировки, особенно в начале лечения. Карбапенемы, монобактамы: меропенем, панипенем, и, по экстраполяции, азреонам, имипенем. Опасность появления судорог, в связи со снижением концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке.
Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и, возможно, пересмотр дозировки вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальным агентом и после его отмены. Фелбамат Повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке, с опасностью передозировки.
Клинический контроль, лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозировки вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены. Фенобарбитал, примндон Увеличение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки, обычно у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением печеночного метаболизма фенобарбиталом или примидоном.
Клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седации; определение уровня обоих антиконвульсантов в крови. Фенитоин Изменения концентрации фенитоина в плазме, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты, связанного с усилением печеночного метаболизма последней фенитоином.
Рекомендуется клинический мониторинг, определение уровня двух антиэпилептиков в плазме, возможно — модификация их доз. Топирамат Опасность гипераммониемии или энцефалопатии, обычно приписываемая вальпроевой кислоте, при комбинации с топираматом.
Усиленный клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии. Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодназепины. Вальпроат потенциирует действие психотропных препаратов, таких как: нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодназепины.
Рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, корректировка дозы препарата. Циметидин и эритромицин Повышается сывороточный уровень вальпроата. Зидовудин Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудина в плазме, что ведет к повышению токсичности последнего. Комбинации, которые следует принимать во внимание:
Нимодипин (перорально, и, по экстраполяции, парентерально) Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме (уменьшение метаболизма вальпроевой кислотой). Ацетилсалициловая кислота При одновременном приеме вальпроата и ацетилсалициловой кислоты наблюдается усиление эффектов вальпроата, вследствие увеличения концентрации вальпроата в сыворотке. Антагноисты витамины К Необходим тщательный мониторинг протромбинового индекса при совместном назначении с витамин-К-зависимыми антикоагулянтами. Прочие формы взаимодействий
Пероральные контрацептивы Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом, и поэтому не влияет на эстроген-прогестерон у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции.

Особые указания

Дисфункция печени:
Имеются редкие сообщения о тяжелых и летальных случаях заболеваний печени. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, должны быть приняты во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска.
С одной стороны, неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе.
С другой стороны, рецидив эпилептических припадков на фоне противоэпилептической терапии Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребёнок, то его семью, что при развитии таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу, Кроме клинического обследования, следует провести безотлагательный анализ функции печени.
В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновый индекс. В случае обнаружения аномально низкого уровня протромбина, значительного понижения уровня фибриногена и факторов свертывания, повышения уровня билирубина и печеночных трансаминаз -лечение Депакин® Хроно должно быть приостановлено. Необходимо также прервать лечение салицилатами, если они были включены в схему лечения, поскольку они используют общие с вальпроатом пути метаболизма.

Панкреатит
В редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста больного и продолжительности лечения, хотя, риск развития панкреатита снижался с увеличением возраста больных.
Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.
Необходимо проводить определение функции печени до начала лечения и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы риска.
Следует подчеркнуть, что при лечении как Депакин® Хроно, так и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов.
В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозировку, если требуется, и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.
Для детей младше 3 лет рекомендуется применение вальпроата (в рекомендованной лекарственной форме) в монотерапии, но до начала лечения следует оценить потенциальную пользу от лечения препаратом по отношению к риску развития заболеваний печени или панкреатита.
Перед началом терапии или хирургической операции, в случае гематом или спонтанных кровотечений, рекомендуется провести гематологический анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).
Следует избегать комбинированного применения с салицилатами у детей младше 3-х лет из-за риска гепатотоксичности.
У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется принимать во внимание повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в сыворотке и снизить дозу.
При остром болевом абдоминальном синдроме и таких желудочно-кишечных симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо уметь распознать панкреатит и, при повышенном уровне ферментов поджелудочной железы, отменить препарат, принимая альтернативные терапевтические меры.
Натрия вальпроат не рекомендуется больным с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроатом натрия должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии при голодании и после приема пищи.
Хотя показано, что в процессе лечения Депакин® Хроно нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой.
Больных следует предупредить о риске прибавления в весе в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Депакин Хроно — таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 300 мг.
50 таблеток в полипропиленовом флаконе с полиэтиленовой пробкой с влагопоглотителем.
По 2 флакона вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.
Депакин Хроно — таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 500 мг. 30 таблеток в полипропиленовом флаконе с полиэтиленовой пробкой с влагопоглотителем.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Условия хранения

При температуре ниже +25С в сухом месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не принимать лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Производитель
«Санофи Винтроп Индустрия» — 82 авеню Распай, 94250, Жантийи, Франция

Претензии потребителей направлять по адресу в России:
115035, г. Москва, ул. Садовническая, дом 82, стр.. 2

Депакин ® Хроносфера (Depakine ® chronosphere)

Лек. форма	Дозировка	Кол-во, шт	Производитель
гранулы с пролонгированным высвобождением	100 мг 250 мг 500 мг 750 мг 1000 мг	30 50

Сервисы РЛС _® Аврора Информация о лекарствах для медицинских систем

Содержание

• Действующее вещество
• Аналоги по АТХ
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• 3D-изображения
• Состав
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания препарата Депакин Хроносфера
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Способ применения и дозы
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения препарата Депакин Хроносфера
• Срок годности препарата Депакин Хроносфера
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Действующее вещество

Аналоги по АТХ

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

3D-изображения

Состав

Гранулы пролонгированного действия	1 пак.
Депакин ® Хроносфера ™ 100 мг
активные вещества:
вальпроат натрия	66,66 мг
вальпроевая кислота	29,03 мг
(всего в пересчете на вальпроат натрия — 100 мг)
вспомогательные вещества: парафин твердый — 101,26 мг; глицерола дибегенат — 106,05 мг; кремния диоксид коллоидный водный*
Депакин ® Хроносфера ™ 250 мг
активные вещества:
вальпроат натрия	166,76 мг
вальпроевая кислота	72,61 мг
(всего в пересчете на вальпроат натрия — 250 мг)
вспомогательные вещества: парафин твердый — 253,32 мг; глицерола дибегенат — 265,3 мг; кремния диоксид коллоидный водный*
Депакин ® Хроносфера ™ 500 мг
активные вещества:
вальпроат натрия	333,3 мг
вальпроевая кислота	145,14 мг
(всего в пересчете на вальпроат натрия — 500 мг)
вспомогательные вещества: парафин твердый — 506,31 мг; глицерола дибегенат — 530,25 мг; кремния диоксид коллоидный водный*
Депакин ® Хроносфера ™ 750 мг
активные вещества:
вальпроат натрия	500,06 мг
вальпроевая кислота	217,75 мг
(всего в пересчете на вальпроат натрия — 750 мг)
вспомогательные вещества: парафин твердый — 759,64 мг; глицерола дибегенат — 795,55 мг; кремния диоксид коллоидный водный*
Депакин ® Хроносфера ™ 1000 мг
активные вещества:
вальпроат натрия	666,6 мг
вальпроевая кислота	290,27 мг
(всего в пересчете на вальпроат натрия — 1000 мг)
вспомогательные вещества: парафин твердый — 1012,63 мг; глицерола дибегенат — 1060,5 мг; кремния диоксид коллоидный водный*
* Добавляют разбрызгиванием после процесса охлаждения расплава и выражают в процентах от количества четырех других компонентов: 0,7% (приблизительное количество, абсорбируемое на гранулах, — 0,56%)

Описание лекарственной формы

Легко сыпучие без образования агломератов воскообразные микрогранулы, почти белого или слегка желтоватого цвета.

Фармакодинамика

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии.

Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМКергическую систему: повышает содержание ГАМК в ЦНС и активирует ГАМКергическую передачу.

Фармакокинетика

Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

C_max вальпроевой кислоты в плазме крови после приема препарата Депакин ® Хроносфера ™ внутрь достигается примерно через 7 ч. По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, эквивалентные дозы препарата Депакин ® Хроносфера ™ характеризуются более длительной абсорбцией, идентичной биодоступностью, более линейной корреляцией между дозами и плазменной концентрацией вальпроевой кислоты (общей концентрацией и концентрацией свободной фракции). Кроме этого, C_max и C_max в плазме свободной фракции вальпроевой кислоты являются более низкими (снижение составляет около 25%), но при этом имеется относительно более стабильная фаза плато плазменных концентраций от 4 до 14 ч после приема, величина колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин ® Хроносфера ™ по сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, уменьшается вдвое, в результате чего вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток.

При курсовом приеме препарата C_ss вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3–14 дней.

Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.

Распределение

V_d зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста — 0,13–0,19 л/кг. В связи с уменьшением величины колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин ® Хроносфера ™ вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток по сравнению с лекарственной формой вальпроевой кислоты с немедленным высвобождением.

Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, лиц с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%. При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракция) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, т.е. близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. При достижения C_ss вальпроевой кислоты в сыворотке крови ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега₁-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.

При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее T_1/2 составляет 12–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T_1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

T_1/2 у детей старше 2-месячного возраста близок к таковому у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени T_1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T_1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5–10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении V_d вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной терапевтически активной фракции вальпроевой кислоты.

Показания препарата Депакин ® Хроносфера

У взрослых — в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);

лечение синдрома Леннокса-Гасто;

лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;

лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У детей ( в т.ч. грудных, начиная с 6-го мес жизни) — в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);

лечение синдрома Леннокса-Гасто;

лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;

профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.

Противопоказания

повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов препарата;

острый и хронический гепатит;

тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников;

тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;

тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;

установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей младше 2-летнего возраста (см. «Особые указания»);

пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. «Особые указания»);

геморрагический диатез, тромбоцитопения;

комбинация с мефлохином, препаратами зверобоя продырявленного;

период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»);

период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;

женщины с сохраненным детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»);

детский возраст до 6 мес.

С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; врожденные ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция дозы); гипопротеинемия (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»); одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС , производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО , антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавир, ритонавир), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, см. «Взаимодействие»); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты); одновременное применение топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами; имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

— в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания»);

— в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;

— у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. «Особые указания»).

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Депакин ® Хроносфера ™ во время беременности

Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на грызунах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Тератогенность и врожденные пороки развития

Имеющиеся клинические данные продемонстрировали бóльшую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и ССС , гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5; 2,3; 2,3 и 3,7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.

Данные метаанализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% ДИ: 8,16–13,29%). Этот риск является бóльшим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2–3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности.

Исследования у детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30–40% таких детей имели задержки раннего развития (задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск развития интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутистических расстройств (приблизительно 3–5-кратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).

Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, препарат противопоказан в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания», «Противопоказания»), и в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Тем не менее препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов. Вопрос о необходимости применения препарата или возможности прекращения применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат, планирует беременность (см. С осторожностью, «Взаимодействие»).

Планирование беременности

Если пациентка планирует беременность, специалист в области лечения эпилепсии должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции (см. «Особые указания»). В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Беременные женщины

Применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, противопоказано во время беременности, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения при эпилепсии (см. «Противопоказания», «Особые указания») и лечении биполярных аффективных расстройств. В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин ® Хроносфера ™ (см. «Особые указания»).

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о риске и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:

— при показании «биполярные аффективные расстройства» следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;

— при показании «эпилепсия» вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом вальпроевой кислоты все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять ее в наименьшей эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.

По возможности еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактическое действие в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты.

Следует проводить постоянную ( в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику, включающую подробное УЗИ , для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.

Риск для новорожденных

Сообщалось о единичных случаях развития геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали во время III триместра беременности вальпроевую кислоту.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности, появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Период кормления грудью

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1–10% от концентрации в сыворотке крови.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин ® Хроносфера ™ , но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Фертильность. В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. «Побочные действия»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. «Побочные действия»). Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Побочные действия

Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация ВОЗ : очень часто — ≥10%; часто — ≥1 и ПВ , АЧТВ , тромбинового времени и МНО) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Особые указания»). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные: редко — дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение (при в/в введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить ); нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия; редко — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна — седация.

* Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или уменьшении его дозы. Бóльшая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — обратимая и необратимая глухота.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — диплопия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых больных в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии; нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 мес лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы см. «Особые указания»); частота неизвестна — спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. Со стороны половых органов и молочной железы и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. Со стороны эндокринной системы), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры, изменение цвета, ненормальный рост (исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости у лиц с изначально прямыми волосами), гирсутизм, акне; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — уменьшение МПКТ, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин ® . Механизм влияния препаратов Депакин ® на метаболизм костной ткани не установлен; редко — СКВ (см. «Особые указания»), рабдомиолиз (см. С осторожностью, «Особые указания»).

Со стороны эндокринной системы: нечасто — синдром неадекватной секреции АДГ , гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко — гипотиреоз (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко — гипераммониемия*(см. «Особые указания»), ожирение.

* Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. «Особые указания»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.

Со стороны сосудов: часто — кровотечения и кровоизлияния (см. «Особые указания» и «Применение при беременности и кормлении грудью»); нечасто — васкулит.

Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто — гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — поражения печени (отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности печеночных трансаминаз в крови); печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет развития возможных нарушений функции печени (см. «Особые указания»).

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна — нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики: часто — состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко — поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

* НР, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Взаимодействие

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Нейролептики, ингибиторы МАО , антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО , антидепрессанты и бензодиазепины, поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости — коррекция доз.

Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости — определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (такие как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией при необходимости дозы карбамазепина.

Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T_1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости — коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в этой популяции.

Пропофол. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации на 50% (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид. Совместный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферментные системы печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50%, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.

Мефлохин. Ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном использовании возможно развитие эпилептического припадка.

Препараты зверобоя продырявленного. При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота). В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты. При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин. Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами, приводящее к 60–100% снижению концентрации вальпроевой кислоты в крови за 2 дня совместной терапии, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин. Может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.

Ингибиторы протеаз. Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном применении.

Колестирамин. Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном применении.

Эстрогенсодержащие препараты. Препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов. Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени, вследствие этого она не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

Другие взаимодействия

Топирамат или ацетазоламид. Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, получающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

Этанол и другие потенциально гепатотоксичные препараты. При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

Клоназепам. Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

Миелотоксичные лекарственные препараты. При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Способ применения и дозы

Внутрь. Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время приема пищи. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Депакин ® Хроносфера ™ должен насыпаться на поверхность мягкой пищи или напитка холодной или комнатной температуры (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.). Препарат нельзя применять с горячей пищей или напитками ( в т.ч. супы, кофе, чай). Препарат Депакин ® Хроносфера ™ нельзя насыпать в бутылочку с соской, т.к. гранулы могут забить отверстие соски. Если препарат принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, т.к. гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема. Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта, а выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.

Пакетики Депакин ® Хроносфера ™ 100 мг применяются у детей и младенцев.

Пакетики Депакин ® Хроносфера ™ 1000 мг применяются у взрослых.

Депакин ® Хроносфера ™ 100 мг может применяться у взрослых для более точного титрования дозы, Депакин ® Хроносфера ™ 1000 мг может применяться у детей, при условии, что им рекомендована соответствующая дозировка.

Лекарственная форма препарата Депакин ® Хроносфера ™ особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.

Препарат представляет собой гранулы пролонгированного действия, обеспечивающие более равномерные концентрации вальпроевой кислоты в крови, соответственно — более равномерное в течение суток распределение ее в тканях.

Режим дозирования

Маниакальные эпизоды при биполярных аффективных расстройствах. Доза должна подбираться и контролироваться лечащим врачом индивидуально. Суточная доза должна быть установлена с учетом возраста и массы тела пациента. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг (в пересчете на вальпроат натрия). Доза должна быть по возможности быстро увеличена до минимальной, обеспечивающей требуемый терапевтический эффект.

Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств находится в диапазоне между 1000 и 2000 мг/сут (в пересчете на вальпроат натрия). Доза должна подбираться в соответствии с индивидуальным клиническим ответом пациента. Для профилактики маниакальных состояний следует применять индивидуально подобранную минимальную клинически эффективную дозу.

Эпилепсия. В монотерапии начальная суточная доза составляет обычно (в пересчете на вальпроат натрия) 5–10 мг/кг, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4–7 дней до достижения оптимальной дозы, позволяющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии.

Средняя суточная доза:

— для детей (до 14 лет) — 30 мг/кг;

— для подростков 14–18 лет — 25 мг/кг;

— для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — 20 мг/кг.

Таким образом, рекомендуются представленные ниже суточные дозы.

Возраст	Масса тела, кг	Средняя суточная доза*, мг/сут
Грудные дети от 6 до 12 мес	около 7,5–10	150–300
Дети от 1 до 3 лет	около 10–15	300–450
Дети от 3 до 6 лет	около 15–25	450–750
Дети от 7 до 14 лет	около 25–40	750–1200
Подростки от 14 лет	около 40–60	1000–1500
Взрослые	от 60 кг и выше	1200–2100

* Доза в пересчете на количество вальпроата натрия (мг).

Средняя суточная доза может быть увеличена под контролем концентрации вальпроевой кислоты в крови.

В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4–6 нед . Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроевой кислоте.

Четкая корреляция между суточной дозой, концентрацией вальпроевой кислоты в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлена. Поэтому оптимальная доза препарата должна подбираться главным образом на основе клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или подозревается развитие побочных эффектов. Обычно эффективными являются дозы, обеспечивающие сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л). При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в сыворотке крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации, поэтому сывороточная концентрация, определяемая перед приемом первой дозы в сутки, не должна превышать 100 мг/л.

При переходе с лекарственных форм препарата Депакин ® немедленного или замедленного высвобождения, которые хорошо контролировали эпилепсию, на Депакин ® Хроносфера ™ продолжать прием той же самой суточной дозы.

Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата Депакин ® Хроносфера ™ следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 нед . При достижении оптимальной дозы препарата Депакин ® Хроносфера ™ необходимо сразу начать снижение дозы принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, в особенности фенобарбитала. Если необходимо отменить противоэпилептический препарат, который принимался ранее, его отмена должна проводиться постепенно.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами, их следует добавлять постепенно (см. «Взаимодействие»).

Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4–6 нед после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу препарата Депакин ® Хроносфера ™ .

Особые группы пациентов

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины. Лечение препаратом Депакин ® Хроносфера ™ следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Препарат следует назначать при соблюдении Программы предотвращения беременности (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Предпочтительным является применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться как минимум на 2 разовые дозы.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами. Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Тем не менее препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов (см. «Взаимодействие»).

Пациенты пожилого возраста. Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (одновременно свободная фракция и связанная с белками плазмы крови фракция), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Передозировка

Симптомы: клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением АД и сосудистым коллапсом/шоком.

Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.

При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.

Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение: неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10–12 ч после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием ССС и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение ИВЛ . В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Особые указания

Перед началом применения препарата Депакин ® Хроносфера ™ и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости — повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы. Клинический опыт показывает, что к группе риска относятся пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше 3-летнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После 3-летнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 мес лечения, чаще всего между 2-й и 12-й нед лечения, и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Симптомы, указывающие на возможное поражение печени. Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление. Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 мес лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Депакин ® Хроносфера ™ . С целью предосторожности в случае, если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит. Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, развивавшиеся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода. Дети младшего возраста находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено и начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, получающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты ( в т.ч. увеличение этого риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Депакин ® Хроносфера ™ , следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. «Взаимодействие», С осторожностью).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них.

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК , а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, указывающими на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. «Противопоказания»).

Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов вместо улучшения наблюдалось обратимое увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог. В случае усиления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом (см. «Побочные действия»).

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Программа предотвращения беременности

Вальпроевая кислота обладает высоким тератогенным эффектом, применение вальпроевой кислоты приводит к высокому риску врожденных пороков развития и нарушения развития ЦНС у плода.

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

— в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»);

— в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;

— у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

— провести индивидуальную оценку обстоятельств назначения препарата в каждом отдельном случае, обсудить возможные методы терапии и убедиться, что пациентка понимает потенциальные риски и необходимость предпринимаемых мер по их минимизации;

— убедиться в том, что пациентка обладает детородным потенциалом;

— убедиться, что пациентка понимает природу и величину рисков применения вальпроевой кислоты во время беременности, в частности рисков тератогенного воздействия, а также нарушений психического и физического развития ребенка;

— убедиться, что пациентка понимает необходимость проводить тест на беременность перед началом и в процессе лечения;

— разъяснить необходимые методы контрацепции, убедиться, что пациентка использует надежные методы контрацепции непрерывно в ходе лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту;

— убедиться, что пациентка осознает необходимость регулярно обращаться к специалисту в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств (не реже 1 раза в год) для повторного анализа назначенной терапии;

— убедиться, что пациентка осознает необходимость обратиться к лечащему врачу в случае, если она планирует беременность, чтобы своевременно оценить возможность переключиться на альтернативную терапию перед прекращением применения контрацепции;

— сообщить о необходимости незамедлительной консультации со своим лечащим врачом при подозрении на беременность;

— убедиться, что пациентка получила все необходимые разъяснения о рисках и необходимых мерах предосторожности.

Указанная выше информация также релевантна в отношении женщин, которые в настоящий момент не имеют сексуальной активности, за исключением случаев, когда лечащий врач убедился в отсутствии детородного потенциала.

Пациенты детского возраста женского пола

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

— убедиться, что пациенты детского возраста женского пола/их законные представители понимают необходимость проконсультироваться с лечащим врачом при наступлении менархе;

— убедиться, что пациенты детского возраста женского пола, у которых наступил период менархе, или их законные представители получили подробную информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития ЦНС у плода.

Лечащий врач должен ежегодно проводить повторную оценку назначенной терапии препаратами вальпроевой кислоты и оценивать возможность назначения альтернативной терапии. В случае, если препараты, содержащие вальпроевую кислоту, являются терапией выбора, необходимо убедиться в применении надежных методов контрацепции и соблюдении условий Программы предотвращения беременности. До наступления половой зрелости необходимо постоянно рассматривать возможность переключения пациенток на альтернативные методы лечения.

Тест на беременность

Перед началом лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, необходимо исключить беременность. Терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, не может быть назначена женщинам с детородным потенциалом в отсутствии подтвержденного работником здравоохранения отрицательного результата теста на беременность (анализ крови на беременность), чтобы исключить назначение препарата во время беременности.

Методы контрацепции

Пациенты женского пола с детородным потенциалом, которым была назначена терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, должны соблюдать надежные методы контрацепции непрерывно на протяжении всего периода лечения.

Пациентам женского пола с детородным потенциалом необходимо предоставить развернутую информацию о методах предотвращения беременности, такие пациенты также могут обратиться за консультацией к лечащему врачу в случае неиспользования надежного метода контрацепции.

Необходимо использовать по крайней мере один надежный метод контрацепции (предпочтительно одновременно с такими методами, как внутриматочная система или имплантат) или два дополняющих друг друга метода контрацепции, включая барьерные. При назначении пациентке метода контрацепции необходимо применить индивидуальный подход и обсудить с пациенткой все возможные варианты контрацепции, чтобы убедиться в том, что пациентка придерживается и соблюдает схему приема. В случае аменореи пациентку также необходимо предупредить об использовании эффективных методов контрацепции.

Ежегодный анализ назначенной терапии

Не реже одного раза в год лечащий врач должен проводить оценку, являются ли препараты, содержащие вальпроевую кислоту, терапией выбора. Необходимо обсудить риски, связанные с терапией, при назначении препарата и в ходе каждого ежегодного анализа назначенной терапии, а также убедиться, что пациентка понимает все риски.

Планирование беременности

Если пациентка планирует беременность, специалист в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Что делать в случае наступления беременности?

В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Работник здравоохранения должен убедиться, что:

— пациентки понимают все описанные выше риски;

— пациентки получили рекомендации не прекращать терапию вальпроевой кислотой и незамедлительно обратиться к лечащему врачу при планировании беременности.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов (см. «Взаимодействие»).

Предупреждение для пациенток женского пола. В случае наступления беременности препараты вальпроевой кислоты могут причинить серьезный вред будущему ребенку. Всегда необходимо применять эффективные способы контрацепции во время лечения. Если женщина планирует беременность или забеременела, немедленно следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Дети. Информация относится к лекарственным формам препарата Депакин ® , которые могут приниматься детьми младше 3-летнего возраста. У детей младше 3-летнего возраста в случае необходимости применения препарата рекомендуется его применение в монотерапии. При этом перед началом лечения следует взвешивать соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.

У детей младше 3 лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском развития гепатотоксичности.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной формы в сыворотке крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. «Противопоказания»).

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или грудного ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. «Противопоказания»).

Пациенты с СКВ

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин ® Хроносфера ™ нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с СКВ .

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные ВИЧ

In vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro , для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Другие особые указания

Инертная матрица препарата Депакин ® Хроносфера ™ (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в ЖКТ; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Вождение и управление транспортными средствами противопоказано.

Форма выпуска

Гранулы пролонгированного действия, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг. По 100, 250, 500, 750 и 1000 мг в пакетиках из трехслойного комплекса (бумага/алюминий/иономерная смола). По 30 или 50 пак. в картонной пачке.

Производитель

Санофи Винтроп Индустрия. 196, rue du Marechal Juin — 45200 AMILLY, France.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Санофи-Авентис Франс, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

Условия отпуска из аптек

Карта пациента, принимающего препарат, содержащий вальпроевую кислоту.

Контрацепция и беременность. Что необходимо знать пациенту?*

1. Препараты, содержащие вальпроевую кислоту, — эффективные ЛС для лечения эпилепсии и биполярного аффективного расстройства.

2. Прием препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, во время беременности может причинить серьезный вред будущему ребенку.

3. Всегда следует использовать эффективный метод контрацепции без перерывов в течение всего курса лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту.

4. Не следует забывать посещать лечащего врача по крайней мере 1 раз в год.

5. Перед применением необходимо ознакомьться с инструкцией по медицинскому применению.

6. Никогда не следует прекращать прием препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, до тех пор, пока лечащий врач не скажет пациенту сделать это, поскольку состояние пациента может ухудшиться.

7. Если пациентка планирует беременность, не следует самостоятельно прекращать прием препарата, содержащего вальпроевую кислоту, и не прерывать контрацепцию до консультации с лечащим врачом.

8. Если женщина считает, что беременна, незамедлительно следует обратиться к лечащему врачу.

9. Следует попросить лечащего врача дать подробную информацию о препарате.

* Информация важна ко всем девушкам и женщинам с детородным потенциалом, принимающим препараты, содержащие вальпроевую кислоту. Следует сохранить эту информацию, чтобы обратиться к ней в случае необходимости.

Условия хранения препарата Депакин ® Хроносфера

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Депакин ® Хроносфера

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Инструкция по применению ДЕПАКИН ХРОНО (DEPAKINE CHRONO)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, делимые , продолговатые, практически белого цвета, практически без запаха или со слабым запахом.

1 таб.
вальпроат натрия	333 мг
вальпроевая кислота	145 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 (3000 мПа.с), этилцеллюлоза (20 мПа.с), натрия сахаринат, кремния диоксид коллоидный гидратированный, кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки: гипромеллоза (6мПа.с), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, полиакрилата дисперсия 30%.

30 шт. — флаконы полипропиленовые (1) — пачки картонные.

таб. пролонгированного действия, покр. оболочкой, делимые, 300 мг: 100 шт.
Рег. №: 7547/96/2000/05/07/10 от 23.12.2010 — Действующее

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, делимые , продолговатые, практически белого цвета, практически без запаха или со слабым запахом.

1 таб.
вальпроат натрия	199.8 мг
вальпроевая кислота	87 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 (3000 мПа.с), этилцеллюлоза (20 мПа.с), кремния диоксид коллоидный гидратированный, натрия сахаринат.

Состав оболочки: гипромеллоза (6мПа.с), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, полиакрилата дисперсия 30%.

50 шт. — флаконы полипропиленовые (2) — коробки картонные.

Фармакологическое действие

Противоэпилептический препарат. Действует преимущественно на ЦНС. Эффективен при различных типах судорог у животных и при эпилепсии у человека.

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что противосудорожное действие вальпроата реализуется, во-первых, за счет прямого фармакологического действия вальпроата в тканях мозга; во-вторых – за счет непрямого механизма, по-видимому, связанного с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях мозга, возможным влиянием на нейротрансмиттеры и непосредственным воздействием на клеточные мембраны. В настоящее время наиболее признана гипотеза повышения содержания GABA в ЦНС под действием вальпроата. Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.

Депакин Хроно характеризуется пролонгированным действием.

Фармакокинетика

При приеме внутрь биодоступность вальпроата около 100%. Минимальная эффективная концентрация в плазме крови составляет 40-50 мг/л и колеблется в широком диапазоне:

• 40-100 мг/л. При концентрациях более 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль.

Связывание с белками плазмы высокое, дозозависимое и насыщаемое. V d преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью. C ss в плазме достигается к 3-4 дню.

Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрации вальпроата в цереброспинальной жидкости близки к его концентрациям в свободной фракции плазмы.

Метаболизируется путем бета-окисления и глюкуронизации.

Вальпроат не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450:

• в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат не влияет на степень как собственной биотрансформации, так и других веществ, таких как комбинации эстрогена и прогестагена и пероральные антикоагулянты антагонисты витамина К.

T 1/2 составляет 15-17 ч. Вальпроат выводится преимущественно с мочой в виде глюкуронидов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Молекула вальпроата может диализироваться, но гемодиализ влияет только на свободную форму вальпроата в крови (примерно 10%).

По сравнению с лекарственной формой вальпроата немедленного высвобождения в эквивалентных дозах Депакин Хроно характеризуется следующим:

• отсутствием латентного периода растворения, пролонгированной абсорбцией;
• аналогичной биодоступностью;
• C max препарата в плазме достигается примерно через 7 ч после приема внутрь;
• общая C max и концентрация свободной формы вальпроата в плазме ниже (снижение C max составляет около 25%, но с относительно стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема);
• вследствие снижения C max концентрации вальпроевой кислоты более равномерны в течение суток (после приема 2 раза/сут в одной и той же дозе, диапазон концентраций в плазме уменьшается наполовину);
• более линейной корреляцией между дозами и концентрацией в плазме (общей и свободной формы).

Показания к применению

Взрослым (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):

• лечение генерализованной эпилепсии при следующих типах припадков: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические припадки, синдром Леннокса-Гасто;
• лечение парциальной эпилепсии: парциальные припадки с вторичной генерализацией или без нее;
• лечение и профилактика маниакального синдрома при биполярных аффективных расстройствах.

Детям (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):

• лечение генерализованной эпилепсии при следующих типах припадков: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические припадки; синдром Леннокса-Гасто;
• лечение парциальной эпилепсии: парциальные припадки с вторичной генерализацией или без нее.

Режим дозирования

Депакин Хроно – лекарственная форма с замедленным высвобождением вальпроата, благодаря этому терапевтический эффект развивается на фоне более низкой C max активного вещества в плазме крови и обеспечиваются более равномерные концентрации в течение суток.

Дозу следует устанавливать в соответствии с возрастом и массой тела пациента с учетом индивидуальной чувствительности к препарату.

Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до достижения оптимальной дозы.

Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Если эпилепсия не поддается контролю, то дозы можно увеличить, при этом необходим тщательный контроль состояния пациента.

Для взрослых средняя доза составляет 20-30 мг/кг/сут.

Для детей старше 6 лет (с массой тела более 17 кг) средняя доза составляет 30 мг/кг/сут.

У пациентов пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с клиническим состоянием.

Точная взаимозависимость между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке и терапевтическим эффектом не установлена:

• дозу следует подбирать на основании клинического ответа. Если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов, то может потребоваться определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что помогает оптимизировать терапевтическую дозу препарата. Диапазон эффективных терапевтических концентраций обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Депакин Хроно не предназначен для детей в возрасте младше 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Суточную дозу рекомендуется принимать в 1-2 приема, предпочтительно во время еды. Применение в 1 прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая.

В начале лечения при замене лекарственной формы немедленного высвобождения активного вещества, которая обеспечивала контроль заболевания, на Депакин Хроно следует сохранять суточную дозу.

Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства, замену их Депакином Хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния пациента следует уменьшать дозу предыдущего препарата.

Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты , дозы следует увеличивать через 2-3 дня таким образом, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.

При необходимости комбинированной терапии другие противоэпилептические препараты следует вводить постепенно.

Побочные действия

Со стороны ЦНС:

• возможны головная боль, легкий постуральный тремор, сонливость;
• иногда — атаксия;
• редко — обратимый паркинсонизм;
• в отдельных случаях — когнитивные нарушения с прогрессирующим наступлением (вплоть до полной деменции;
• обратимы в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата);
• в единичных случаях (чаще при комплексном лечении, особенно с фенобарбиталом, или после резкого повышения дозы вальпроата) — ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия), эти случаи были изолированными или связаны с парадоксальным увеличением частоты судорог во время терапии, их частота уменьшалась путем приостановки лечения или при уменьшении дозы препарата.

Со стороны пищеварительной системы:

• возможно (в начале лечения) — тошнота, рвота, гастралгия, диарея (обычно проходят в течение нескольких дней, отмена препарата не требуется);
• редко — нарушения функции печени;
• в отдельных случаях — панкреатит, иногда с летальным исходом (требуется раннее прекращение лечения).

Со стороны системы кроветворения:

• редко — дозозависимая тромбоцитопения (обычно без клинических симптомов). При бессимптомной тромбоцитопении снижение дозы вальпроата обычно приводит к регрессии тромбоцитопении, при этом необходимо, чтобы сохранялось нормальное количество тромбоцитов и оптимальный терапевтический эффект. В отдельных случаях — анемия, макроцитоз, лейкопения;
• в единичных случаях — панцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы:

• очень редко — энурез и недержание мочи, слабовыраженные периферические отеки;
• в отдельных случаях – нарушение функции почек.

Со стороны эндокринной системы:

• в единичных случаях — аменорея, дисменорея. При увеличении массы тела, что является фактором риска развития синдрома поликистоза яичников, необходим контроль состояния.

Дерматологические реакции:

• возможна экзантема;
• в отдельных случаях — выпадение волос (транзиторное и/или дозозависимое).

Аллергические реакции:

• в отдельных случаях — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны лабораторных показателей:

• часто (особенно при политерапии) — изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени (отмены препарата не требуется);
• описана также гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами (что требует дополнительного обследования), которая может привести к коме;
• в отдельных случаях (особенно при применении вальпроата в высоких дозах) — снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения обычно без клинических проявлений.

Прочие:

• в отдельных случаях — обратимая или необратимая потеря слуха, нетяжелые периферические отеки;
• увеличение массы тела.

Противопоказания к применению

• острый гепатит;
• хронический гепатит;
• тяжелая форма гепатита в личном или семейном анамнезе, прежде всего лекарственного генеза;
• печеночная порфирия;
• комбинация с мефлохином, зверобоем, ламотриджином;
• повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или другим компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Риск пороков развития, обусловленных вальпроатом, в 3-4 раза выше, чем в общей популяции и составляет 3%. Чаще всего наблюдаемые пороки развития представляют собой дефекты закрытия нервной трубки (примерно, 2-3%), дисморфия лица, расщелины лица, краниостеноз, пороки сердца, пороки развития почек и мочевыводящих путей, деформация конечностей. Дозы вальпората более 1 г/сут и применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами являются важным фактором риск развития таких мальформаций.

Эпидемиологические данные не указывают на снижение общего показателя умственных способностей у детей, матери которых принимали вальпроат натрия при беременности. Однако у таких детей описано некоторое снижение вербальных способностей и/или более частое обращение к логопедам или потребность в корректирующем лечении. Кроме того, несколько случаев аутизма и связанных с ним нарушений были зарегистрированы у детей, матери которых принимали вальпроат натрия при беременности. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения или опровержения этих данных.

Исходя из имеющихся данных, применение Депакина Хроно при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих эффективные методы контрацепции, не рекомендуется.

В случае планируемой беременности следует использовать все возможности для проведения терапии другими противоэпилептическими средствами. Если альтернативы не имеется, то вальпроат следует применять в минимальной эффективной суточной дозе и отдать предпочтение лекарственным формам с пролонгированным высвобождением; если это невозможно, то следует распределить дозу на несколько приемов в течение суток, чтобы избежать максимальных концентраций вальпроевой кислоты в плазме.

Эффективность профилактики нарушений заращения нервной трубки у плода беременных женщин, получающих вальпроат натрия, применением фолиевой кислоты к настоящему времени не подтверждена. Однако, учитывая благоприятное действие при других состояниях, можно назначить фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут за 1 месяц до и в течение 2 месяцев после зачатия.

При беременности, если продолжается лечение вальпроатом натрия, то его следует применять в минимальной эффективной дозе, не допуская при этом приема более 1 г/сут. Обследование по выявлению пороков развития проводится независимо от того, принимает беременная фолиевую кислоту или нет.

Перед родами у матери следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и АЧТВ.

У новорожденных, матери которых принимали при беременности вальпроат натрия, возможно развитие геморрагического синдрома, что не связано с дефицитом витамина К. Нормальные показатели гемостаза у матери не исключают полностью аномалии гемостаза у новорожденного, поэтому у новорожденного следует контролировать число тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме и АЧТВ. Кроме того, у новорожденных на первой неделе жизни были зарегистрированы случаи гипогликемии.

Вальпроат выделяется с грудным молоком в незначительных количествах. Однако в связи с данными о снижении вербальных способностей у детей, матери которых получали вальпроат натрия при беременности, не рекомендуется грудное вскармливание, если мать получает вальпроат натрия в период лактации.

Особые указания

Применение противоэпилептических препаратов может в редких случаях сопровождаться возобновлением и развитием более серьезных припадков или эпизодическим появлением нового типа припадков у пациентов, эти припадки не зависят от самопроизвольных колебаний, установленных у данных пациентов. Это прежде всего касается одновременно проводимой противоэпилептической терапии, фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами, токсичности, передозировки.

Во избежание передозировки не следует применять одновременно другие препараты, при метаболизме которых образуется вальпроевая кислота (в т.ч. дивальпроат, вальпромид).

Имеются исключительно редкие сообщения о тяжелых и летальных случаях заболеваний печени. В подавляющем большинстве случаев такое повреждение печени наблюдается в течение первых 6 мес лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

Ранняя диагностика поражений печени основана преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принять во внимание 2 типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациенток, составляющих группу риска:

• с одной стороны — неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;
• с другой стороны — рецидив эпилептических припадков, несмотря на адекватное лечение.

Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребенок, то его семью, что при развитии указанных клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. В таких случаях кроме клинического обследования следует немедленно провести анализ функции печени.

С целью своевременного выявления нарушений функции печени необходимо в течение первых 6 месяцев лечения периодически контролировать функцию печени, особенно у пациентов группы риска. Среди стандартных параметров наиболее важны тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно протромбиновый индекс. В случае обнаружения патологически низкого уровня протромбина, особенно в комплексе с другими результатами лабораторных исследований (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз) лечение Депакином Хроно следует приостановить. В том случае, если больному были назначены салицилаты (сопутствующая терапия), в качестве меры предосторожности их прием следует также прекратить, поскольку они метаболизируются по тому же пути.

В исключительно редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу. Эти случаи наблюдали независимо от возраста больного и продолжительности лечения, хотя, по-видимому, дети младшего возраста относятся к группе повышенного риска.

Панкреатит с неблагоприятным исходом отмечался обычно у детей младшего возраста, у пациентов с тяжелой эпилепсией, мозговыми повреждениями или при применении комплексной противосудорожной терапии. Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.

При лечении Депакином Хроно, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения при отсутствии каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется сделать более полное лабораторное обследование (в т.ч. определение протромбинового индекса), при необходимости провести коррекцию дозы и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.

При бессимптомной тромбоцитопении снижение дозы вальпроата натрия обычно дает возможность достичь регрессии тромбоцитопении, если этого позволяет число тромбоцитов и контроль эпилепсии.

Следует контролировать состояние пациентов, у которых на фоне терапии Депакином Хроно наблюдается увеличение массы тела, т.к. это является фактором риска развития синдрома поликистозных яичников.

Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и о необходимости соблюдения соответствующей диеты.

Перед началом терапии или хирургической операции в случае гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется провести гематологический анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).

У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется принимать во внимание повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в сыворотке и снизить дозу.

При остром болевом абдоминальном синдроме и желудочно-кишечных симптомах (тошнота, рвота и/или анорексия) необходимо провести диагностические исследования на наличие панкреатита и в случае повышенного уровня ферментов поджелудочной железы отменить препарат и назначить альтернативную терапию.

Натрия вальпроат не рекомендуется назначать пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин Хроно нарушения функции иммунной системы встречаются исключительно редко, следует оценить потенциальную пользу терапии и риск при необходимости применения препарата у пациентов, страдающих СКВ.

Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения; чтобы свести к минимуму такой эффект пациент должен соблюдать соответствующую диету.

Использование в педиатрии

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или малолетнего ребенка, до начала лечения вальпроатом натрия должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии натощак и после приема пищи.

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов ввиду возможной гепатотоксичности.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения пациентов необходимо предупредить о возможном возникновении временной сонливости и о необходимости соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций (особенно при применении комбинированной противосудорожной терапии).

Передозировка

Симптомы:

• при острой тяжелой передозировке — мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, угнетение дыхания, метаболический ацидоз;
• описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Лечение:

• неотложная помощь в стационаре — промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ или переливание крови. Обычно прогноз при передозировке благоприятен, однако при очень тяжелом течении возможен летальный исход.

Лекарственное взаимодействие

Комбинированная терапия противопоказана

Мефлохин, который способен вызывать судороги, усиливает метаболизм вальпроевой кислоты, что значительно повышает риск развития эпилептических припадков у пациентов с эпилепсией.

При одновременном применении с препаратами зверобоя имеется риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме и эффективности противосудорожного действия.

Комбинированная терапия не рекомендуется

При одновременном применении с ламотригином повышается риск развития тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз), а также повышение его концентрации в плазме крови вследствие замедления метаболизма в печени под влиянием вальпроата натрия. При необходимости назначения данной комбинации требуется строгий клинический контроль.

Комбинации, требующие особой осторожности

При одновременном применении с Депакином хроно карбамазепин, являющийся индуктором микросомальных ферментов печени, может снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови. Кроме того, возможно повышение концентрации активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. При необходимости применения данной комбинации рекомендуется клиническое наблюдение, контроль концентраций препаратов в плазме и коррекция доз обоих препаратов.

При применении Депакина Хроно с антибиотиками группы карбапенемов и монобактамов (в т.ч. меропенем, панипенем и, возможно, азтреонам, имипенем) возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, при этом повышается риск появления судорог. Если назначение этих антибиотиков необходимо, рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и при необходимости – коррекцию дозы Депакина Хроно на фоне терапии антибиотиком и после его отмены.

При совместном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови с риском появления симптомов передозировки. При одновременной терапии требуется тщательный мониторинг концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и при необходимости – коррекция дозы Депакина Хроно на фоне терапии фелбаматом и после его отмены.

При одновременном применении Депакина Хроно с фенобарбиталом или примидоном наблюдается повышение концентраций фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки (обычно у детей). Кроме того, наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что связано с усилением печеночного метаболизма под влиянием фенобарбитала или примидона. В течение первых 15 дней комбинированной терапии требуется клинический мониторинг с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седативного действия; контроль концентраций обоих препаратов в плазме крови.

При одновременном применении с фенитоином возможны изменения концентрации фенитоина в плазме. Имеется риск уменьшения концентрации вальпроевой кислоты в плазме, что связано с усилением печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под влиянием фенитоина. При совместном назначении рекомендуется клинический мониторинг, определение концентраций обоих препаратов в плазме крови, при необходимости – коррекция их доз.

При одновременном применении с топираматом имеется риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, что, как правило, связывают с действием вальпроевой кислоты. Рекомендуется клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей в течение первого месяца лечения и при наличии симптомов, указывающих на аммониемию.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

При одновременном применении с нимодипином (внутрь и, по-видимому, парентерально) наблюдается усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме вследствие замедления его метаболизма вальпроевой кислотой.

Прочие формы взаимодействия

Вальпроат не индуцирует микросомальные ферменты печени и поэтому не снижает эффективность гормональных контрацептивов, содержащих комбинации эстрогена и прогестерона.